Peinture représentant Alexandre, musée national d’histoire à Athènes.

La déroute des Perses après la défaite d'Issos (1er novembre -333) est totale. Darius avec quelques milliers d'hommes à peine s'enfuit vers Thapsaque (ville de Syrie sur l'Euphrate) tandis que d'autres fuyards sont dispersés par les divers officiers d'Alexandre. De nombreux fugitifs se réfugient en Phénicie puis de là gagnent l'Égypte ou Chypre. Le résultat le plus net de la victoire c'est, paradoxalement, la soumission totale du monde grec qui ne songe plus à se révolter.
Démosthène, à Athènes, avait prédit (et espéré ?) la défaite du roi de Macédoine. La victoire d'Issos fait cesser, provisoirement en tout cas, les velléités d'indépendance des cités grecques si l'on excepte le roi de Sparte qui tente (fin -333 ?) de soulever la Crète. La flotte perse représente donc le seul danger et la maîtrise de la côte phénicienne, pouvant lui servir de base arrière, est donc indispensable. C'est pourquoi, délaissant la poursuite de Darius III, Alexandre prend la route du sud vers Arados (au nord de la Phénicie) tandis que Parménion est envoyé sur Damas où il s'empare des bagages de Darius.
La période de l'empire achéménide pour les Phéniciens avait été une période prospère car, en leur laissant une véritable autonomie, les rois perses avaient permis aux cités phéniciennes de reprendre en partie la maîtrise de nombreuses routes commerciales face à leurs adversaires traditionnels : les Grecs.
Les Phéniciens constituaient une grande part des marins de la flotte perse à la bataille de Salamine par exemple. Mais divisées entre elles, ces cités n'adoptent pas une attitude commune face à l'arrivée des Macédoniens. Le roi d'Arastos, Gérostrate, estime qu'il n'a pas les moyens de résister et surtout que sa cité, plus riche de son commerce terrestre (avec la Perse et la Médie surtout) que de son commerce maritime, n'a aucun intérêt à un siège destructeur.
La ville se rend ainsi que les cités de Marathos, Sigôn et Byblos. Quant à Sidon, elle se soumet d'autant plus facilement que ses habitants n'ont pas oublié les représailles d'Artaxerxès II lorsque la ville avait participé à la révolte des satrapes sous le règne de ce prince.

Le siège de Tyr (janvier / août -332)
À la fin de l'année -333, alors qu'Alexandre est à Sidon, des négociations s'engagent avec le roi de Tyr, Azemilcos, lequel souhaite rester neutre dans le conflit. Refus d'Alexandre qui par contre désire offrir un sacrifice dans le temple de Melqart à Tyr. Refus des Tyriens qui décèlent le piège.
Faire entrer Alexandre en vainqueur dans le temple c'est lui donner pouvoir sur la cité. Quant à Alexandre, il ne lui sert à rien de tenir la côte phénicienne si la ville de Tyr, avec ses deux ports, reste en dehors de son contrôle. C'est pourquoi commence en janvier -332 le long siège de Tyr (jusqu'en août -332).
La ville neuve est sur une île qu'Alexandre compte atteindre en construisant une digue avec les débris de la vieille ville (la ville continentale) d'environ 60 m de long. Mais les difficultés s'accroissent quand la digue atteint des eaux plus profondes, d'autant que les Tyriens effectuent des raids meurtriers avec leurs navires.

Alexandre cependant a un atout. En tenant les autres cités phéniciennes, il disperse la flotte perse (début -332) dont les équipages phéniciens rentrent progressivement dans leurs ports d'attache.
Les rois de Sidon, d'Aratos, de Chypre offrent ces navires à Alexandre qui ainsi peut constituer une flotte suffisante pour le siège de la ville (sans doute une centaine de navires). Après un raid d'une dizaine de jours pour soumettre les populations des montagnes du Liban actuel, il constate que sa nouvelle flotte est prête et apprend l'arrivée de Cléandre avec un corps de 4 000 mercenaires, pour la plupart issus du Péloponnèse.
Attaquée par terre, isolée par mer, la vieille cité résiste jusqu'en août -332. La flotte de Tyr est détruite par les navires d'Alexandre lors d'une contre-attaque désespérée. Les habitants se défendent au moyen d'engins balistiques, de plongeurs et de navires brûlots. Une fois les tours de siège et les béliers approchées des murs, Alexandre mène lui-même l'assaut (selon l'historien Diodore).
La prise de la ville donne lieu à des actes d'une grande violence tant les habitants se défendent avec acharnement. Les Tyriens utilisent des tridents, ressemblant à des sortes d'hameçons, pour arracher les boucliers des Macédoniens, et déversent du sable brûlant sur les attaquants. Ces derniers n'ont pas oublié les scènes de prisonniers de l'armée d'Alexandre précipités du haut des murailles.
Sans doute 7 000 à 8 000 habitants de la ville sont tués (selon Diodore de Sicile), et 20 000 au moins sont vendus comme esclaves (une partie de la population dont beaucoup de femmes et d'enfants s'est enfuie vers Carthage).
Seul le temple est épargné dans la ville. La digue érigée par Alexandre existe encore en partie de nos jours; elle servit notamment aux croisés lorsqu'ils assiégèrent Tyr. Ce succès permet à Alexandre de terminer sa mainmise sur l'ensemble de la Phénicie.

Le pharaon (automne -332 / printemps -331)
Alexandre après la prise de Tyr prend le chemin de l'Égypte non sans avoir repoussé à deux reprises, malgré l'avis favorable de Parménion, des propositions de paix plus qu'avantageuses de Darius III.
Ce que semble désirer Alexandre ce n'est pas un empire gréco-macédonien débordant largement sur l'Asie, idée déjà défendue par Isocrate, mais l'Asie tout entière, du moins la connaissance qu'en possèdent les Grecs. Sur la route de l'Égypte il rencontre une forte résistance à Gaza, sous la conduite de l'eunuque Batis, et prend la ville (fin -332) dont la garnison est massacrée et la population vendue en esclavage. Alexandre est blessé à deux reprises lors de ce siège.
En sept jours depuis Gaza il atteint alors Péluse en Égypte. Quand Alexandre entre en Égypte en décembre -332, il semble être accueilli en libérateur. Il est fort possible que ce soit les Égyptiens eux-mêmes qui aient demandé son aide, pour les affranchir de la domination perse qui s'exerce, difficilement car les Égyptiens se sont révoltés de nombreuses fois, sur le pays depuis deux siècles. Toujours est-il qu'il ne rencontre que peu de résistance, et qu'il étend rapidement son royaume jusqu'à la première cataracte du Nil.

Alexandre se fait proclamer pharaon à Memphis en -331. Il sacrifie au taureau Apis — gage de respect des traditions égyptiennes — et honore les autres dieux. Il se dirige ensuite vers la côte méditerranéenne où il choisit l'emplacement de la future Alexandrie qui n'est achevée que sous Ptolémée Ier ou Ptolémée II.
La légende veut qu'Alexandre ait choisi lui-même les plans de la nouvelle cité. Il se rend ensuite dans l'oasis de Siwa où il rencontre l'oracle d'Amon-Zeus qui le confirme comme descendant direct du dieu Amon. Cette salutation, conforme à l'étiquette égyptienne, est très largement exploitée par la propagande du Conquérant. Cette anecdote est rapportée ainsi par Plutarque :
« Quelques-uns affirment que le prophète, voulant le saluer en grec d'un terme d'affection, l'avait appelé « mon fils » (παιδίον / païdion), mais que, dans sa prononciation barbare, il achoppa sur la dernière lettre et dit, en substituant au nu (ν) un sigma (ς): «fils de Zeus» (παις Διός / païs dios) ; ils ajoutent qu'Alexandre goûta fort ce lapsus et que le bruit se répandit qu'il avait été appelé « fils de Zeus » par le dieu. »
(Plutarque, Vies Parallèles, 46-120)
De retour à Memphis, il se fait officiellement couronner dans le temple de Ptah et réorganise le pays avant de repartir à la conquête du Moyen-Orient.
C'est durant son séjour égyptien qu'il apprend la déroute définitive de ce qui reste de la flotte perse et la capture de ses derniers adversaires en mer Égée dont le satrape Pharnabaze. Fait prisonnier, celui-ci parvient à s'échapper mais l'un des amiraux d'Alexandre, Hégélochos, apporte à son maître de nombreux prisonniers qui sont exilés dans la ville égyptienne d'Éléphantine. Cela laisse toute latitude à Antipater, le régent de Macédoine pour s'occuper du toujours remuant roi de Sparte, Agis III qui est tué plus tard en -331 à Megalopolis, lors de la bataille de Megalopolis. Il quitte ensuite l'Égypte au printemps -331 pour n'y jamais revenir vivant.

La bataille décisive avec Darius III (printemps / été -331 – octobre -331)
Lors d'un nouveau passage à Tyr, il reçoit une délégation d'Athènes qui obtient du roi la libération des mercenaires athéniens qui avaient combattu à la bataille du Granique dans les rangs de l'armée perse.
Puis à la fin du printemps/début de l'été -331 l'armée macédonienne se met en marche vers l'Euphrate qui est traversé fin juillet à Thapsaque sur un pont de bateaux. Le satrape Maziaos s'est replié à l'arrivée de son adversaire. Les podromoi d'Alexandre repèrent l'armée de Darius plus au nord, aussi le roi de Macédoine au lieu de marcher sur Babylone selon son plan initial remonte vers le nord, vers Nisibe, et franchit le Tigre vers le 20 septembre -331 (aux environs de Djésireh, dans l'Irak actuel) contournant son adversaire par le nord. Alexandre reprend alors la direction du sud avec le Tigre sur sa droite. Au bout de quatre jours de marche il apprend que l'armée perse, innombrable, l'attend à Gaugamèles, non loin d'Arbèles (actuelle ville d'Erbil dans le Kurdistan irakien).

L'entrée dans Babylone et Suse (novembre / décembre -331)
Le succès du combat lui ouvre la route de Babylone, qui se rend suite à des négociations. Nous connaissons mieux de nos jours les trois semaines entre la bataille et son entrée dans la ville (fin octobre -331) grâce à une tablette babylonienne qui, bien que détériorée, fait une nette allusion à la bataille de Gaugamèles et à sa chronologie précise. L'auteur anonyme y parle de la fuite de Darius « vers le pays de Guti » ce qui désigne la Médie. La suite de ce texte indique que les autorités de Babylone négocient avec le vainqueur et que celui-ci habilement garantit le maintien des traditions religieuses et la préservation des sanctuaires. Il donne l'ordre de rebâtir le sanctuaire de Bel Mardouk qui tombait en ruine. Le vainqueur de Darius maintient d'ailleurs la plupart des dignitaires à leur poste (souvent sous le contrôle d'un officier macédonien).
C'est le cas de Maziaos, un noble perse, qui sur ordre de Darius s'est replié sur Babylone dont il devient alors le satrape, poste auquel il est confirmé par Alexandre. Celui-ci s'évite ainsi un siège long qui pouvait permettre à son ennemi de se ressaisir et inaugure sa politique de ralliement à sa personne de l'aristocratie achéménide.
Il entre en vainqueur dans la capitale de l'Empire perse et y demeure près d'un mois. Tandis que Darius, en fuite, tente de réunir une nouvelle armée royale dans les hautes satrapies, Alexandre prend la direction de Suse, laquelle se rend à son tour. Il avait cependant dépêché Polyxénos à Suse afin de s'assurer du trésor important (sans doute près de 50 000 talents d'argent) qui s'y trouvait. Une partie importante de cet argent (sans doute 30 000 talents) est envoyé à Antipater afin qu'il l'utilise dans sa lutte contre Sparte.

Les difficultés d'Antipater (-331)
L'année -331 est une année difficile, outre ses relations exécrables avec Olympias, pour celui à qui Alexandre a confié le gouvernement de la Macédoine et de la Grèce en son absence. Apparemment la dispersion de la flotte perse, suite à la prise de Tyr, n'attise plus les velléités de révolte des Grecs sauf à Sparte où le roi Agis III s'assure le concours des pirates crétois puis de l'ensemble des peuples du Péloponnèse (Éléens, Arcadiens et la quasi-totalité de l'Achaïe à l'exception de Pellènè).
Megalopolis et Messène sont les seules cités importantes à refuser d'entrer dans la coalition anti-macédonienne. Dans un premier temps Agis est vainqueur d'un corps expéditionnaire macédonien dirigé par Corrhagos et assiège Mégalopolis. Le reste de la Grèce cependant ne bouge pas et même Démosthène à Athènes conseille de n'en rien faire. Il est vrai que le geste habile d'Alexandre, de renvoyer de Suse vers Athènes la statue d'Aristogiton et d'Harmodios, lui concilie provisoirement une partie des habitants de la cité attique.
En Thrace, Memnon, un stratège macédonien envoyé pour contenir une révolte, prend le parti des populations insurgées. Enfin, la reine Olympias provoque des difficultés quant à la mort de son frère Alexandre, le roi d'Épire, tué dans une expédition en Italie elle avance des prétentions au trône de ce pays.
Elle en assure finalement la régence pour l'un de ses petits-enfants, fils du roi précédent et de sa fille Cléopâtre. Antipater réagit en traitant avec Memnon pour le neutraliser en en dirigeant la quasi-totalité de ses forces, sans doute 35 000 à 40 000 hommes vers le Péloponnèse. Agis ne dispose quant à lui que de 20 000 hommes environ et 2 000 cavaliers. Il est battu et tué sous les murs de Mégalopolis à l'automne -331. Sparte est contrainte à dissoudre la ligue péloponnésienne et à entrer dans la ligue de Corinthe. Bientôt, la nouvelle de la victoire à la bataille de Gaugamèles assure un peu plus la souveraineté macédonienne. La campagne en Perse et l'incendie de Persépolis (janvier / mai -330)
La campagne se poursuit en direction de la Perse proprement dite. Alexandre emprunte la route, que suivait la cour du Grand Roi lors de ses pérégrinations entre les diverses capitales de l'empire, qui passe à travers le pays des Ouxiens (sud-ouest de l'Iran actuel). Il soumet, par une campagne foudroyante dont il a l'habitude, les montagnards de ces régions qui s'engagent à payer un tribut en chevaux et bêtes de somme dont a besoin l'armée. Après avoir été un temps arrêté par la résistance du satrape Ariobarzane aux Portes persiques, il franchit l'Araxe sur un pont qu'il fait construire et parvient dans la ville la plus symbolique du pouvoir perse, Persépolis.
La ville est livrée au pillage, puis quelque temps après, les palais de la terrasse sont livrés aux flammes. Cet incendie est parfois interprété comme volontaire, bien qu'il aille à l'encontre de la politique d'intégration aux coutumes locales du conquérant. Alexandre aurait ainsi effectué un geste symbolique mûrement réfléchi, à la fois en direction des Perses et des Grecs de la Ligue.
Une autre interprétation affirme qu'Alexandre aurait provoqué l'incendie dans un état d'ivresse, poussé en cela par une jeune courtisane athénienne, Thaïs. Il est possible qu'Alexandre ait voulu par là venger les destructions perses à Athènes, en -480, ou plus simplement qu'il ait souhaité affirmer son pouvoir face à une population peu encline à se rallier à lui. Quoi qu’il en soit, Alexandre regrettera par la suite cet incident, qui fut très mal perçu par les Perses.

La mort de Darius III (été -330)
Darius III pendant ce temps s'est réfugié en Médie puis, devant l'avance d'Alexandre, décide de prendre le chemin de l'Hyrcanie (sud-est de la mer Caspienne). Il est rejoint à Ecbatane par Ariobarzane, Bessos avec des cavaliers originaires de Bactriane et un corps d'environ 2 000 mercenaires Grecs.
Darius envoie son harem, ce qui reste de son trésor aux portes caspiennes (à l'est de Téhéran) qui permettent l'entrée en Hyrcanie et qui se révèlent faciles à défendre. Alexandre pénètre en Paratécène (l'actuelle région d'Ispahan), soumet la population et fonce sur Ecbatane pour y apprendre que Darius vient de s'enfuir trois jours plus tôt avec environ 9 000 hommes dont 3 000 cavaliers.
À Ecbatane le roi de Macédoine licencie ses cavaliers thessaliens, lance Parménion vers l'Hyrcanie et Cleithos vers la Parthie (à l'est de l'Hyrcanie). Lui-même se lance avec des troupes rapides à la poursuite du monarque en fuite. En onze jours il parcourt la route qui va d'Ecbatane à Rhagæ (légèrement au sud de Téhéran) où il est obligé de laisser souffler ses hommes et chevaux cinq jours. Il apprend par des transfuges que Darius est prisonnier des satrapes Bessos et Barsaentès et qu'il se dirige vers Hécatompyles (actuelle ville de Chahroud). En apprenant cette nouvelle, Alexandre confie ses troupes à Cratère et avec ses éléments les plus rapides marche pendant une journée et demi sans pratiquer de véritable pause. Un jour plus tard, après une marche nocturne, il atteint le camp de Darius que celui-ci vient d'abandonner.
Le soir même Alexandre impose à ses hommes une nouvelle marche de nuit pour aboutir à un campement de nouveau abandonné. Finalement Alexandre avec quelques cavaliers et fantassins montés rejoint le convoi de Darius. Celui-ci est mort, assassiné par Bessos, Barsaentès et Satibarzane qui viennent de s'enfuir avec quelques centaines de cavaliers (été -330). L'un des satrapes comploteurs, Bessos, tente de prendre les rênes du pouvoir perse, sous le nom d'Artaxerxès IV, mais il est trop tard, Alexandre tient fermement l'empire perse.

Toujours plus à l'est
Darius III mort, Alexandre lui rend les honneurs royaux et se présente en justicier contre ses assassins. Il est probable que la mort de Darius, à laquelle il est étranger, est pour Alexandre une bonne nouvelle car quel sort eût-il pu réserver au Grand Roi s'il avait été pris vivant ? Au contraire il lui est possible maintenant de se montrer généreux avec sa famille et de faire ensevelir Darius dans les tombes royales de Persépolis. Les satrapes restés fidèles à Darius sont récompensés tel Artabaze qui reçoit la satrapie de Bactriane. La mort de Darius amène la noblesse perse à se rallier massivement à Alexandre.
Cette collaboration des élites vaincues lui est nécessaire car les premières manifestations de lassitude de certains contingents obligent le roi à licencier une partie de ses troupes. En Médie les cavaliers thessaliens et les alliés (7000 hommes au départ de l'expédition) sont renvoyés dans leurs foyers. Hors les besoins en hommes augmentent au fur et à mesure que l'armée pénètre en Asie. Ainsi, rien que pour garder les trésors royaux, Alexandre laisse 6000 hommes à Ecbatane.

La révolte de l'Arie (automne -330)
Avant de poursuivre Bessos et ses complices, Alexandre soumet l'Hyrcanie et les populations montagnardes de la région (actuelles montagnes du Khurāsān à la frontière entre l'Iran et le Turkménistan), les Tapouriens et les Mardes. Il incorpore à son armée la majorité des mercenaires Grecs qui étaient au service de la Perse (recrutés avant -334 ce qui lui permet de compenser le licenciement d'une partie de ses troupes abordé précédement) et rassemble ses soldats à Zadracarta (l'actuelle Gorgan). Une partie des soldats est renvoyée, sous le commandement de Parménion en qui il est plausible qu'Alexandre n'ait plus qu'une confiance limitée, à Ecbatane tandis qu'il se prépare à poursuivre les satrapes en fuite. Il apprend à Zadracarta que ceux-ci se sont séparés et que Bessos, qui se proclame roi sous le nom d'Artaxerxès IV, s'est réfugié en Bactriane tandis que Satibarzane est retourné en Arie (actuelle région d'Hérat à l'ouest de l'Afghanistan) et Barsaentès en Drangiane (sud de l'Afghanistan).
Alexandre s'empare assez rapidement de l'Arie, en remontant la vallée de l'Atrek, et maintient Satibarzane à son poste en lui adjoignant un stratège macédonien Anaxippos. Mais, alors qu'il se prépare à remonter vers la Bactriane, Satibarzane se révolte (automne -330), assassine Anaxippos et massacre les troupes macédoniennes laissées en Arie avant de s'enfuir. Alexandre afin de maintenir l'ordre dans cette province y fonde une ville, Alexandrie d'Arie (actuelle Hérat), puis se dirige vers la Drangiane où le rebelle Barsaentès lui est livré et mis à mort. En octobre ou novembre -330 Satibarzane se révolte de nouveau en Arie. Il est tué dans un affrontement avec le corps expéditionnaire lancé contre lui par Alexandre et dirigé par Artabaze, Érygyos et Caranos.

Le meurtre de Philotas et Parménion (automne -330)
C'est à l'automne de l'année -330 que se déroule un épisode dramatique entraînant la mort de proches d'Alexandre sur ordre du roi. Alors que l'armée séjourne dans la capitale de la Drangiane, Phrada-Prophtasia (au sud de Hérat), Philotas le fils de Parménion et commandant de la cavalerie est emprisonné et jugé pour complot, ou plus exactement pour avoir eu vent d'un complot contre le roi et de n'avoir rien fait pour le dénoncer. Il est probable que les critiques de Philotas sur le cérémonial perse de plus en plus adopté par le roi aient indisposé ce dernier.
Pholitas est jugé par l'assemblée des Macédoniens, fortement accusé par Cratère (qui y voit sans doute un moyen d'éliminer un rival qui pourrait faire de l'ombre à son étoile montante) et lapidé selon la coutume. Quant à Parménion, qui se trouve à la tête de nombreuses troupes en Médie, Alexandre ignore s'il se trouve impliqué dans la conjuration. Dans le doute il envoie des officiers le mettre à mort, ce qui est fait. Il s'en faut de peu que les troupes de Médie se soulèvent devant ce meurtre odieux.
Cet épisode est révélateur des réticences de plus en plus fortes d'une partie des Macédoniens et de l'entourage du roi (à l'exception notable d'Héphaestion) sur cette épopée qui les voit s'enfoncer de plus en plus en Asie, loin de leurs bases, de leur pays à la poursuite d'un but et d'un rêve qui leur échappe.
Les maladresses de Philotas, expliquant volontiers qu'Alexandre n'aurait pas remporté ses victoires sans l'aide de son père et la sienne, et qui se moquait des prétentions du roi à être considéré comme le fils de Zeus-Amon, expliquent aussi sans doute qu'Alexandre ne tente rien pour sauver sa vie. Cet épisode démontre enfin qu'Alexandre est prêt à tout pour l'accomplissement de ses desseins, même le meurtre de ses plus proches conseillers ou amis. La mort de Cleithos au printemps -328 le prouve tragiquement. Enfin il ne faut pas perdre de vue que la royauté macédonienne connait des rapports conflictuels fréquents entre aristocratie et monarchie et que le meurtre de Philotas, hipparque et commandant des Compagnons, est un moyen pour le roi de se débarasser d'un officier trop puissant.

La difficile pacification de l'Asie centrale (fin -330 / printemps -327)