Morse était le fils de Jedidiah Morse, le distingué géographe et pasteur Congrégationaliste. De l'Académie Phillips, Andover, où il a été un étudiant instable et excentrique, ses parents l'ont envoyé au Collège Yale. Bien qu'étant un érudit indifférent, ses intérêts étaient stimulés par des conférences sur des petits sujets de l'électricité. À cause de la détresse de parents austères, il prenait plaisir à peindre des portraits miniatures.

À son retour en Amérique en 1815, Morse trouvait que les Américains n'appréciaient pas ses toiles historiques, il se remit à faire du portrait à contre cœur pour gagner sa vie. Il commença comme peintre itinérant en Nouvelle-Angleterre, à New York et au Sud de la Caroline. Après 1825, établi à New York, il peignit certain des portraits les plus beaux jamais fait par un artiste Américain. Il combinait la compétence technique et l'interprétation audacieuse de son caractère à ses sujets avec une touche de Romantisme qu'il avait reçu en Angleterre.

Bien qu'il était pauvre durant ces années, Morse était sociable et les membres de sa famille étaient un monde d'intellectuels, de gens riches, orthodoxes religieux et conservateurs sur le plan politique. De plus, il possédait de grandes amitiés. L'un de ces amis était un héros français de la Guerre d'Indépendance Américaine, le Marquis de Lafayette, qui tenta de promouvoir la réforme libérale en Europe dont Morse endossa ardemment et l'autre amitié a été avec James Fenimore Cooper, un romancier. Morse et Cooper partageaient des goûts sociaux et tous les deux souffraient de l'art européen.

Morse avait aussi les qualités d'un chef. Ayant fait partie d'une campagne contre un théâtre licencieux, il aida au lancement, en 1827, du Journal du Commerce de New York, qui refusa les publicités du théâtre. Il a aussi été un fondateur de l'Académie Nationale de la Conception, organisé pour accroître les respects des peintres américains et il a été le premier président de 1826 à 1845.

En 1832, alors qu'il retourna en Europe, par bateau, pour étudier l'art, Morse conçu l'idée d'un télégraphe électrique afin d'entendre une conversation avec la nouvelle découverte de l'électro-aimant. Bien que l'idée d'un télégraphe électrique ait été pensée avant les années 1800, Morse croyait que c'était le premier projet. Pendant ce temps là, il était encore dévoué à sa peinture, l'enseignement de l'art à l'Université de New York et à la politique. En 1837, il tourna son attention vers une nouvelle invention. Il acquit deux partenaires pour l'aider à développer son télégraphe. L'un d'eux, un collègue de l'université, Leonard Gale, un professeur de science à l'Université de New York lui conseilla, par exemple, sur la façon d'augmenter le voltage en augmentant le nombre de tours autour de l'électro-aimant. L'autre partenaire était Alfred Vail, un jeune homme morose qui avait des habiletés mécaniques et offrit les matériaux et la main-d'œuvre pour construire des modèles dans la ferronnerie de sa famille. Ces deux amis devinrent des partenaires sur les biens du télégraphe de Morse. En 1838, il avait développé le système de points et tirets qui est connu à travers le monde comme étant le Code Morse et un dictionnaire pour mettre les nombres en mots. Dans cette même année il n'a pas réussi à intéresser le Congrès pour la construction d'une ligne télégraphique. Après avoir échoué d'organiser la construction d'une ligne Morse en Europe, Samuel a été capable finalement, d'obtenir en 1843, sans la coopération de ses partenaires, le support financier du Congrès, 30,000 $, pour la première ligne télégraphique aux États-Unis, de Baltimore vers Washington. En 1844, la ligne était complétée et il envoya le premier message le 24 mai de la Cour Suprême du Capitol vers le dépôt de chemin de fer de Baltimore. Ce message révélait son sens de l'émerveillement en Dieu qui l'avait choisi pour révéler l'usage de l'électricité aux hommes.

Morse a été impliqué dans des réclamations légales par ses partenaires et par des inventeurs rivaux. Il se battit vigoureusement dans ce différent, et une série de batailles légales ont mené à une décision de la Cour Suprême américaine établissant ses droits de brevet en 1854. Alors que les lignes de télégraphes s'étendaient des deux côtés de l'Atlantique, sa richesse et sa célébrité grandissaient. En 1847, Morse acheta Locust Grove, une propriété donnant sur la rivière Hudson près de Poughkeepsie, N.Y. En 1848, Morse se maria une seconde fois à une pauvre cousine de 26 ans qui était considéré sourde et muette. Ils ont eu plusieurs enfants. En 1850, il reconstruisit sur sa propriété un château style villa italienne. Il passa ses étés là avec ses enfants et ses petits-enfants. Il retournait chaque hiver à sa maison de grès à New York.

Durant sa vieillesse, Morse, un patriarche avec une longue barbe, devint un philanthrope. Il a fait des dons généreux au collège Vassar, dont il a été un fondateur et un administrateur; au collège Yale; aux églises, aux séminaires théologiques, aux sociétés de la Bible, aux sociétés de modération aussi bien qu'aux pauvres artistes.

Même durant son vivant, le monde avait beaucoup changé à cause du télégraphe. Après sa mort en 1872, sa renommé en tant qu'inventeur du télégraphe a été obscurcit par l'invention du téléphone, la radio et la télévision, pendant que sa réputation en tant qu'artiste grandissait.